水凝膠載體系統在神經損傷修復中的應用

   神經再生和修復仍然是中樞和周圍神經系統亟待解決的問題。盡管一些治療性物質已被發現用于有效促進神經修復，包括神經保護劑、臨床藥物、干細胞，以及各種生長因子等，但為了保證整個修復和再生過程中損傷區域的穩定藥物濃度和高生物利用度，需要探索一種具有可持續釋放的載體系統。^[1]

   其中水凝膠作為一種理想的遞送系統，具有良好的負載和可持續釋放能力，以及可調的物理和化學特性，同時還能夠適應各種生物醫學應用?；谒z的理想性能和多種優勢特點，無疑是一種適合神經修復的載體系統。近年來，眾多研究者針對水凝膠治療神經修復做出了許多努力，如何構建功能水凝膠載體使其更好的應用于各種類型神經損傷的修復是目前神經修復的主流方向（表1）。

表1 用于構建功能神經修復水凝膠的常用材料

以下整理了近兩年相關內容供大家參考學習，主要為大家帶來了具有代表性8篇水凝膠在脊髓損傷和坐骨神經損傷中應用設計的相關文獻。

1. Advanced Functional Materials（IF=19.924）：用于外周神經再生的導電水凝膠神經導管；2020-08-12

本文使用多功能NGCs用于受傷周圍神經再生。氧化石墨烯（GO）和明膠甲基丙烯酸酯（GelMA）經過聚合和化學還原，形成還原（GO/GelMA）（r（GO/GelMA））。所制備材料具有良好的導電性、柔韌性、機械穩定性和滲透性，適合作為NGC使用。體外研究表明，與GelMA和未還原的GO/GelMA相比，r(GO/GelMA)對PC12神經元細胞神經修復分別有2.1倍和1.4倍的促進。利用大鼠坐骨神經損傷模型進行的動物研究顯示，r(GO/GelMA)NGCs明顯增強周圍神經再生能力，表現為肌肉重量增加、電傳導速度和坐骨神經功能指數改善。本研究成功展示導電水凝膠NGCs作為改善神經再生功能管道在臨床前研究中的可行性，不僅可以模仿神經組織，而且還可以有力促進神經再生。

原文鏈接：

doi.org/10.1002/adfm.202003759

2. Advanced Functional Materials（IF=19.924）：具有增強粘附強度的雙網格神經膠粘劑促進橫斷周圍神經修復；2022-11-08

周圍神經橫斷發病率很高，導致受影響肢體的功能喪失。目前臨床治療采用縫合吻合術，由于嚴重的炎癥、二次損傷和纖維化發生，限制了神經恢復。纖維蛋白膠是一種神經粘合劑，作為一種替代方法，可以避免二次損傷，但存在粘附強度差的問題。為解決其局限性，本文開發一種基于多巴胺-異硫氰酸鹽改性透明質酸和脫細胞神經基質雙交聯的高效神經粘合劑。雙網絡神經膠粘劑（DNNA）具有可控凝膠化特性，可用于外科手術，具有強大的粘附強度，可在體外促進軸突生長。使用大鼠坐骨神經橫斷模型對其體內療效進行測試。與縫合和商業纖維蛋白膠處理相比，DNNA在手術后10天減少纖維化并加速軸突/髓鞘碎片清除。在手術后10周，與縫合和纖維蛋白治療相比，強大粘附力和生物活性使DNNA能夠顯著減少神經內炎癥和纖維化，增強軸突連接和再髓鞘化，促進運動和感覺功能恢復，改善肌肉收縮?？傊?，具有強大粘性的雙網水凝膠提供一種快速和高效神經橫斷治療，促進神經修復和神經肌肉功能恢復。

原文鏈接：

doi.org/10.1002/adfm.202209971.

3. Applied Materials Today（IF=8.663）：用于周圍神經再生和神經變疼痛緩解的可注射、抗氧化和神經營養因子傳遞水凝膠；2021-09-24

雖然周圍神經系統具有內在再生潛力，但周圍神經損傷（PNI）恢復無法達到最佳恢復，導致部分或全喪失感覺運動功能和神經理性疼痛。PNI修復失敗可能是由多種原因造成的。受傷組織中過高氧化應激是導致神經再生不良和疼痛的主要原因，破壞了神經元和髓鞘結構。此外，在慢性神經損傷中，各種神經營養因子（NTFs）剝奪將失去對神經再生的支持。本文開發了一種多功能透明質酸-苯硼酸-聚（乙烯醇）-肝素（HA-PVA-Hep）水凝膠，將半胱胺和苯硼酸改性透明質酸、市售的聚（乙烯醇）和馬來酰亞胺功能化肝素混合。這種水凝膠具有生物相容性，穩定，可注射，抗氧化，抗炎，并且能夠持續釋放NTFs（即本研究中的膠質細胞衍生的神經營養因子-GDNF）。通過使用小鼠坐骨神經壓迫模型，測試了HA-PVA-Hep水凝膠修復急性PNI的治療效果。發現水凝膠能有效改善恢復期的感覺運動功能，并能顯著防止肌肉，保護神經元不受傷害，促進神經再生以及傷后28天的再髓化。此外，水凝膠還可以減輕PNI引起的疼痛，因為水凝膠可以逆轉PNI引起的與疼痛有關的變化，包括受傷神經的促炎癥調節劑TNF-α的表達增加，小膠質細胞的激活和同側脊柱背角疼痛傳感器受體TRPA1的上調?？傊?，該系統為PNI治療提供了一個具有內在治療作用的水凝膠輸送系統。

原文鏈接：

doi.org/10.1016/j.apmt.2021.101090

4. Advanced Science（IF=17.521）：三維明膠微球支架促進大鼠脊髓斷裂后功能恢復；2022-11-01

脊髓損傷（SCI）破壞了信號連接和傳導，導致神經元回路破壞，神經功能失調。目前治療方法在重建受傷區域的神經連接方面成功率有限，尤其是在存在巨大缺口的地方。填補這些缺口方面，生物材料支架已成為神經移植的有效替代品，并為模擬實體器官三維結構提供基礎。應用3D生物打印技術制備生物材料支架仍然存在一些局限性。本文研究了構建和測試微型組織構件和自組裝方法，固體三維明膠微球（GM）支架具有高空隙率，基于微流控設備明膠微球制備。三維GM支架具有較強生物相容性、生物降解、多孔性、低制備成本和相對容易生產。此外，三維轉基因支架可以有效彌合損傷間隙，建立神經連接和信號傳導，緩解炎癥微環境，減少膠質瘢痕的形成。促進神經再生和重建，恢復SCI后的神經功能。

原文鏈接：

doi.org/10.1002/advs.202204528

5. Nano Letters（IF=12.262）：人類間充質干細胞衍生外泌體水凝膠支架移植有效治療脊髓損傷；2020-05-07

脊髓損傷復雜的抑制性微環境需要全面緩解。來自間充質干細胞（MSCs）的外泌體是細胞旁分泌物的天然生物載體?？捎行д{節微環境，但是外泌體的有效保留、釋放和整合進入還未較好研究。本文采用創新性植入策略，使用人類間充質干細胞衍生的外泌體固定在多肽修飾粘性水凝膠（Exo-pGel）中，與全身性的外泌體給藥不同。局部移植提供了一個外泌體包裹的細胞外基質到受傷神經組織。從而有效全面緩解SCI微環境。植入的外泌體在宿主神經組織中有效保留和持續釋放。Exo-pGel減輕炎癥和氧化作用，使神經明顯恢復，為有效治療基于外泌體植入中樞神經系統疾病提供了一個有前途的策略。

原文鏈接：

doi.org/10.1021/acs.nanolett.0c00929

6. Nano Letters（IF=12.262）：三維培養間充質干細胞外泌體-水凝膠混合微針陣列用于脊髓修復；2022-07-25

間充質干細胞(MSCs)衍生的外泌體在脊髓損傷(SCI)治療中表現出巨大潛力。傳統二維（2D）培養不可避免導致干細胞干性喪失，大大限制干細胞外泌體（2D-Exo）的治療效力。三維培養產生的外泌體（3D-Exo）具有更高的治療效率，在脊髓治療中有著廣泛的應用。通常情況下，依靠局部反復注射傳統外泌體療法會導致二次傷害和低效率。本文提出一種可控3D-外水凝膠混合微針陣列貼片來實現SCI原位修復。3D培養的間充質干細胞可以保持其干性，有效地減少SCI引起的炎癥和膠質瘢痕。是治療SCI的一個很有前途治療策略。

原文鏈接：

doi.org/10.1021/acs.nanolett.2c02259

7. Small（IF=15.153）：水凝膠精確調控硫酸軟骨素蛋白多糖重塑脊髓損傷后內源性微環境；2022-11-18

創傷性脊髓損傷（SCI）后形成由致密疤痕密封的充滿液體的囊狀腔，一直是神經再生和功能恢復的主要障礙。本文使用一種功能性自組裝肽（F-SAP）水凝膠來彌合橫斷病變，該水凝膠中含有膜滲透性的細胞內σ肽（ISP）和細胞內LAR肽（ILP），針對以擾亂硫酸軟骨素蛋白多糖（CSPG）的抑制性信號。與加載軟骨素酶ABC的F-SAP水凝膠相比，F-SAP+ISP/ILP通過操縱小膠質細胞/巨噬細胞浸潤和細胞外基質（ECM）分子組裝成纖維化基質而不是瘢痕組織，促進有益抗炎反應。重塑的ECM創造了一個有利的環境，支持軸突再生和與來自內源性神經干細胞神經元形成突觸連接。重塑網絡有助于功能恢復，表現為后肢運動和電生理特性改善?；贑SPG操作的抗炎誘導ECM重塑可以為神經再生構建一個有利的環境，操縱級聯細胞和分子對SCI的內源性修復潛力具有重大作用。

原文鏈接：

doi.org/10.1002/smll.202205012.

8. AHM（IF=11.092）：水凝膠"灌注"聯合電紡技術調節脊髓微環境促進神經再生；2023-01-18

脊髓損傷（SCI）后炎癥級聯會導致局部干細胞壞死凋亡，限制神經再生。因此，協調炎癥免疫反應和神經干細胞（NSC）功能是促進中樞神經系統功能恢復的關鍵。本文使用水凝膠"灌注"系統和電紡技術整合在一起，構建一個用于修復神經損傷的"混凝土"復合支架。水凝膠的親水特性激活巨噬細胞整合素受體，介導極化為抗炎亞型，并導化的M2巨噬細胞增加10%，從而重新規劃SCI免疫微環境。復合體釋放程序化基質細胞衍生因子-1α和腦源性神經營養因子使NSCs招募和神經元分化分別增加約4倍和2倍。該纖維系統可調節SCI免疫炎癥微環境，招募內源性NSCs，促進局部血管發芽和成熟，并改善大鼠SCI模型的神經功能恢復?？傊?，工程纖維復合材料改善局部炎癥反應。通過親水程序化細胞因子遞送系統促進神經再生，進一步改善和補充生物材料固有特性所調節的免疫反應機制。新的纖維復合材料可能作為一種新的治療SCI的方法。

神經損傷尤其是中樞神經損傷，目前臨床治療中仍缺少較好的治療策略。在既往研究中已經涌現大量用于神經損傷修復的藥物，由于神經恢復是一個漫長的過程，設計具有緩慢釋放神經修復藥物的載體是十分必要的。水凝膠做為一種生物相容性強、可降解、多孔結構的物質，其可設計性滿足神經修復的載體性能。